10
2025
-
11
介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）在药物控释中的应用综述
多孔二氧化硅反粒子（MSN）凭借其孔径可调、比表面积大以及良好的生物相容性等优势，已成为可控药物递送系统的核心载体材料。
孔隙度 二氧化硅 反粒子 （MSN）因其孔径可调、比表面积大以及性能优良等优势，已成为可控药物递送系统的核心载体材料。 生物相容性 本文综述了MSN的特性、药物装载机制、药物控释机制、靶向功能及未来展望，具体内容如下：
1. MSN的基本特征与优势
1.1 结构与合成
1992年，Kresge等人首次报道了MCM-41型介孔分子筛。 自然 此后，介孔二氧化硅逐渐得到发展。其合成过程以有机分子（表面活性剂或两亲性嵌段聚合物）为模板，与无机硅源发生反应，形成有序组装体；随后通过焙烧或溶剂萃取去除模板，即可获得多孔二氧化硅骨架。通过选用不同的模板及合成方法，可制备出具有不同结构特征（例如孔径、孔形貌）的介孔二氧化硅。
1.2 核心优势
• 理化性质 该介孔材料的孔径可在2至50纳米范围内连续可调，比表面积大于900平方米/克，比孔容积大于0.9立方厘米/克。其骨架结构稳定，内外表面易于修饰，能够负载多种药物并实现缓释，从而延长药物作用时间。
• 生物相容性 林研究小组的研究表明，当MSN浓度低于每10⁵个细胞100 μg/mL时，对细胞存活和增殖无任何影响；细胞吸收后，细胞膜保持完整，线粒体活性也处于正常状态。动物实验显示，硅胶在植入体内42天内无毒性，可安全用作药物载体。
• 细胞内内吞能力 MSN的粒径可在50至300纳米范围内调节，这一尺寸范围非常适合非吞噬性真核细胞的内吞作用（在约200纳米粒径时，内吞效率最高）。它能被癌细胞（如HeLa、CHO等）和非癌细胞（如星形胶质细胞、肝细胞等）快速内吞，并在30分钟内即可在细胞中观察到。MSN与磷脂具有很强的亲和力，可通过网格蛋白介导的途径进入细胞。对部分功能基团进行修饰（例如叶酸、带电基团）还可进一步提高内吞效率，并有助于其逃逸出内溶酶体。
2. MSN药物递送系统的药物装载机制
2.1 药物载量的核心影响因素
• 孔径匹配 MSN的孔径必须略大于药物分子的尺寸（孔径/药物尺寸 > 1），才能实现有效的药物吸附。
• 互动 介孔表面与药物之间的氢键、离子键、静电作用以及疏水相互作用，是药物吸附的主要驱动力。同时，药物分子间的弱相互作用能够填充介孔，从而进一步提高药物的负载率。
• 比表面积与比孔体积 在孔径的允许范围内，比表面积越大，可吸附的药物量就越多（例如，MCM-41的比表面积为1157 m²/g，其阿仑膦酸的最大负载量可达139 mg/g；SBA-15的比表面积为719 m²/g，其最大负载量为83 mg/g）。比孔容越大，药物的负载潜力也越高。通过药物分子间的相互作用，多次负载可最大限度地填充介孔，从而提高药物的负载能力。
2.2 与其他药物递送系统的比较
| 给药系统的类型 | 核心特征 | 适用场景 |
| 微乳液 | 提高药物的溶解性和稳定性；具有缓释和靶向特性；易于实现工业化生产。 | 经皮吸收制剂 |
| 可生物降解的聚合物纳米颗粒 | 改变药物的体内分布；适用于肽类和蛋白质药物的口服给药。 | 基因工程药物的口服制剂 |
| 脂质体 | 可高度修饰；可制备隐形/免疫脂质体；降低药物毒性 | 药物递送需降低毒性和副作用 |
| 固体脂质纳米粒 | 采用低毒脂质材料；可经高压均质工艺实现工业化生产；药物载药量高。 | 需高药物载量且易于工业化的制剂 |
| 磁性纳米颗粒 | 通过外部磁场靶向病灶部位 | 对表层病灶或易于通过磁场触及的病灶的治疗 |
| MSN | 孔径可调，比表面积大，易于改性；兼具缓释与靶向潜力。 | 控释药物系统的核心载体 |
3. MSN药物递送系统的控释机制
药物释放可分为非控释（释放位置和速率均不可控）和控释（靶向释放控制）。MSN的控释主要通过以下两种机制实现：
3.1 基于结构参数的控释
药物释放可通过调节介孔二氧化硅的孔径、孔形态和表面特性来实现控制：
• 孔径与孔隙形态 孔径越大，药物释放速率越快（例如，负载有布洛芬的MCM-41，孔径较大的样品其释放周期更短）。孔道的连通性和几何形态会影响药物的释放效率；具有球形和六边形孔道的MSN，其药物释放速度比具有管状和蠕虫状孔道的MSN更快（例如，RTIL-MSN对……的抗菌活性）。 大肠杆菌 K12更适合具有六边形孔隙的样品。
• 表面功能化改性 MSN表面的硅醇基团可通过硅烷偶联剂修饰上氨基和羧基等功能性基团，从而改变其与药物的相互作用并调节药物释放。
◦ 氨基修饰（APS后修饰法或一步法）可提高药物载药率并延长释药周期。其中，一步法更适用于水溶性药物（如BSA、阿司匹林），而APS后修饰法则更适用于水不溶性药物（如布洛芬）。
◦ 羧基化MSN负载法莫替丁，通过电荷相互作用实现高效载药；修饰的羧基越多，药物载药量越高。
◦ 胶原蛋白修饰的SBA-15可抑制药物（例如阿替洛尔）的释放，并增强其缓释效果。
3.2 基于刺激响应的控释（“门控”系统）
2003年，林等人提出了“守门人”机制，该机制利用化学实体（纳米颗粒、有机分子等）封闭MSN孔道。在外部刺激下，“守门人”被打开以释放药物，从而实现“零释放”（在到达病灶部位前不释放），降低毒性和副作用。主要的响应类型包括：
• pH响应性 在MCM-41的外侧出口引入pH敏感型开关（例如，含有氨基的碳链）。在低pH条件下（如肿瘤微环境），氨基被质子化，静电排斥作用使“阀门”关闭；而在高pH条件下，氨基去质子化，碳链发生聚集，从而打开“阀门”，实现药物的可控释放。
• 光线响应性 利用经光敏元件（例如TUNA）修饰的金纳米颗粒（PR-AuNPs）封闭MSN孔道。特定波长的激发光（例如365 nm）可触发光敏元件的反应，从而打开孔道以释放药物。
• 温度响应性 当温度低于临界溶解温度（LCST）时，药物（例如布洛芬）会与MSN形成氢键并被包裹其中；当温度高于LCST时（例如肿瘤组织的温度），氢键断裂，药物得以释放，这种特性适用于抗肿瘤药物的靶向释放。
• 酶的响应性 例如，猪肝酯酶可催化MSN孔道中“堵头”（酯结构）的水解，使β-环糊精脱离并释放孔道内的药物。
• 竞争性结合响应性 MSN与DB24C8超分子相连。金属阳离子会与超分子发生竞争性结合，从而破坏其与MSN的连接，“守门人”脱落，释放出药物。
4. MSN药物递送系统的靶向功能
靶向功能可提高药物在病灶部位的浓度，同时降低对正常细胞的毒性和副作用。MSN实现靶向主要通过以下三种方式：
4.1 配体靶向
利用肿瘤细胞表面过表达的受体（例如叶酸受体），在MSN表面修饰配体（例如叶酸），以实现通过受体介导的内吞作用进行靶向递送：
• 示例 Rosenholm等人用PEI对MSN进行了修饰，随后连接了荧光分子FITC和叶酸配体。高表达叶酸受体的癌细胞的内吞量是正常细胞的5倍以上，从而同时实现了靶向性和标记功能。
• 优势 适用于多种高叶酸受体表达的肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌和肺癌，具有高度特异性。
4.2 磁性靶向
将磁性颗粒与MSN结合（以两种形式：磁性颗粒作为核心、MSN作为外壳；或磁性颗粒吸附于MSN表面），并通过外部磁场将其引导至病灶部位：
• 示例 吴等人制备了以Fe₃O₄为核、MSN为壳的复合颗粒；吉里等人则利用超顺磁性氧化铁纳米颗粒封堵MSN孔道，其中氧化铁不仅实现了靶向功能，还充当了“门控器”以调控释放；利昂等人在核壳结构表面修饰了磷酸基团、叶酸及荧光分子，从而同时实现了靶向与成像功能。
• 优势 适用于表浅病灶或易于被磁场触及的病灶；可通过调节磁场强度来调整靶向效率。
4.3 量子点辅助靶向
量子点（具有核壳结构的半导体纳米晶体）兼具荧光标记和靶向潜力：
• 特点 它们不会破坏生物大分子的活性，具有单一的偶联方式，并可作为“标尺”来估算MSN的孔径大小（如果量子点尺寸匹配，便可进入介孔中，这一点可通过荧光发射光谱加以验证）。
• 应用 修饰磁性MSN表面的量子点，结合磁性靶向与荧光成像，实现“靶向-成像”一体化，助力药物递送与疗效监测。
5. 总结与展望
5.1 研究成果
MSN在可控药物递送系统方面取得了显著进展：它可通过结构调控和刺激响应实现药物的精准控释，借助配体、磁性、量子点等技术实现靶向定位，并逐步向“成像-靶向-多重响应控释”的多功能复合体系发展（例如，量子点标记+磁性靶向+pH响应）。
5.2 未解决的问题
• 体内研究不足 诸如MSN在血液中的循环、潜在的免疫反应以及组织蓄积（例如在肝脏中）等问题尚未明确。
• 长期生物相容性 目前的研究大多为短期实验；长期的降解与毒性效应尚需进一步验证。
• 缓释机制的扩展 现有的反应类型仍需进一步丰富，以适应更多疾病微环境。
5.3 未来方向
未来，通过开发新的合成方法并优化“多功能集成”设计（例如，增加酶响应性、葡萄糖响应性等），将有望突破现有瓶颈，推动MSN药物递送系统从实验室走向临床应用，为疾病治疗提供更加高效、安全的解决方案。
来源：本文综述了多篇研究文献，系统性地回顾了MSN在药物控释中的应用，涵盖了药物装载、控释、靶向等核心环节以及前沿发展方向。
